由信陵君发起，春申君拥护的合纵伐秦之举很快传遍了天下，齐国和燕国的王闻后并没有相应，春申君与信陵君商议决定，黄歇负责说服齐国，魏无忌负责说服燕国。
此时齐国太后太史君已经去世了三年，齐王建秉承母亲的遗志，不与秦为敌。黄歇为了说动当时山东六国中最强大的齐国抗秦，就亲自到了齐国。黄歇请求齐国合纵伐秦，齐王建对黄歇道
“听闻秦王虽然幼稚，却十分神武，春申君何故要去捋老虎的胡须？”
“秦国新王并非神武，而是暴戾！秦本虎狼之邦，加上如此穷兵黩武之君，非天下之幸啊！外臣以为，大王应响应信陵君伐秦之义举，参与五国合纵！”
“燕王已经同意出兵了？”齐王建疑道。
“昨日信陵君派人来报，燕王已经答应出兵了！”黄歇道。
“我齐国已经与秦国和平相处多年，民间通商往来不断，此时伐秦，怕是不妥吧？”齐王建摇了摇头，随即对大夫周子问道
“爱卿以为如何？”周子原是稷下学宫的学者，被齐王建拜为大夫，参与朝政。
“君太后在世之时，秉承和秦之策，乃因我齐国受昔日之殇，国力疲弱之故！今秦国独霸于天下，其新王少年神威，固有东出之志，不可轻视！当下我齐国的国力已然恢复，愚以为可以参与合纵伐秦之举！”周子道。
“周子所言甚是，假深以为然！”公子田假附和道，田假是齐王建的亲弟弟。
“丞相以为如何？”齐王建遂问齐相田匣道。田匣是安平君田单的侄子，因齐人思念田单功德，齐王建拜其为相。
“长平战后，秦人元气大伤，此时仍未恢复，信陵君举五国之兵伐秦，足以！”田匣道。
“启禀我王，微臣以为，丞相之言有理！兵不在多，在于其志，五国之兵足可以抗秦！魏公子信陵君乃鬼谷门人，善于用兵，只要五国抗秦之意甚坚，多我齐国不多，少我齐国不少！”大夫后胜道，后胜是田匣刚刚提拔的年轻的大夫。
双方争执不下，齐王建维持愿意，不愿出兵，黄歇无奈，只得空手而归。
公元前246年夏秋之际，魏国和楚国各出兵十五万，赵国出兵十万，韩国出兵五万，燕国出兵三万，号称五十万大军合纵伐秦，拜魏无忌为五国大将军。
消息很快传到了咸阳，吕不韦闻后于次日一早开朝议事。嬴政听完了奏报，不待吕不韦开口就问道
“如今五国联军动向如何？”
“回禀大王，楚国十五万大军已经出了陈都，正在开往大梁途中，其他诸国整装待发，尚未明确动向！”阳泉君芈宸向嬴政奏报道。
“调动军探与斥候，日夜留意联军动向，尤其要打探清楚五国粮草调运动向，是由信陵君统一调配，还是各管各的！”嬴政道。
“微臣领命！”芈宸应道。
“上将军蒙骜听令！”嬴政喝道。
“末将在！”蒙骜应道。
“明日前往蓝天大营，检点将士二十万，随时候命！”嬴政下令道。
“末将领命！”蒙骜应道。
“五日之内，向宜阳、伊阙、管邑三城各增兵两万守城，传令守城将领，若遇来敌，坚守不出，违令者斩！”嬴政又下令道。
“末将得令！”蒙骜应道。
蒙骜听令之际，转头看了看吕不韦，却见吕不韦一脸茫然，毫无表情。此时的嬴政尚未亲政，按理说是不能临朝发布军令和政令的，可他是大秦之王，又是吕不韦的儿子，既然命令发出去了，吕不韦又能如何呢？更让吕不韦惊讶的是，嬴政的举措，虽然有些疑问，但当机立断，大有深意，他不能不佩服。
吕不韦迷茫之际，抬头一看赵姬，却见她乐呵呵的，似乎对儿子的举动十分满意。退朝之后，吕不韦到咸阳宫见了赵姬道
“你还高兴，你可知道信陵君是何人？”
“魏公子魏无忌啊，我怎么不知道？”赵姬回道。
“他可不光是五国大将军，还是我师兄！”
“你师兄又如何？是他要伐秦，又不是政儿要伐魏！”
“你就觉得政儿能打赢这场仗是不是？”
“我看政儿行！”赵姬得意道。
“妇人之见！”吕不韦将茶盅往桌上用力一摁，转身欲走。
“坐会儿，坐会儿！”赵姬连忙起身拉住吕不韦道
“刚来就要走，也不知道你生谁的气！”
“明日临朝下诏，许魏缭客卿一职，参与议政！”吕不韦一转话题道。
“好，都依你！”赵姬坐下问道
“今日可还有什么事？”
吕不韦不语，赵姬问身边寺人道
“大王呢？”
“去骊山大营了！”寺人答道。
“仲父连日劳累，哀家赏他一顿汤池沐浴，你去准备准备吧！”赵姬道。
吕不韦和赵姬洗净了身体，行了之欢，一直到晚上才回了丞相府。这一切被嫪毐看在了眼里，嫪毐心中极不平衡，暗骂赵姬是个荡货。嫪毐虽然知道赵姬本是他吕不韦的女人，也听说过秦国宣太后的事，但亲眼见到太后和大臣通奸，心里又是别有一番滋味了。
人心本就是个复杂的东西，在女闾中长大的嫪毐自幼就对赵姬存有好感，一直有种占有欲存在，而此时的他，感觉到这种占有欲越来越强烈了，似乎难以控制。嫪毐心里不是滋味，遂出了王宫，到了香烟馆，在香烟馆过了一宿。
十日之后，魏无忌领五十万大军合纵伐秦，兵出魏国都城大梁之际，吕不韦紧急召集大臣在咸阳宫偏殿议事，嬴政闻后匆忙赶来了。
“仲父议事，何故不通知寡人？寡人要亲自领兵应对！”嬴政一来就嚷道。
“大王尚未亲政，只能旁听，不可擅作主张！”吕不韦板着脸道。
“前番寡人亲征韩国，仲父准了，今日何故推辞？”嬴政质问道。
“此一时彼一时，此番信陵君合纵，大王不可带兵！”吕不韦道。
“仲父可是要上将军领兵？上将军与信陵君有同门之谊，手足之情，不宜带兵，仲父还是让寡人去吧！”嬴政道。
“你去不得！”吕不韦严肃道。
“寡人偏要去！”嬴政大声喊道。
吕不韦一怔，立即下跪道
“大王息怒！微臣有托孤之责，眼下还不能将大秦的江山社稷交给大王！”
“哼！寡人奈何不得丞相，寡人去找太后了！”嬴政气得转身就走了。
在群臣面前，君臣之礼还是要有的，所以嬴政发威之际，吕不韦当众跪了下去。吕不韦跪下之际，蒙骜等人都跟着跪下了，等到嬴政一走，个个都站起了身，默不作声。
此番魏无忌合纵，完全出乎吕不韦的意外，而春申君黄歇的表现，他更加看不懂。在吕不韦的内心，他希望儿子嬴政能够亲自出征，与鬼谷师兄一较高下，但理性告诉他时机未到，他不能操之过急，他已经后悔前番让嬴政亲征了。
“丞相┄┄”蒙骜见吕不韦眉头紧锁，遂喊道。
“上将军！”吕不韦应道。
“大王执意要去，就去吧！有末将在，不会有事！”蒙骜道。
“上将军能保证上回的事不会发生？”吕不韦疑道。
“难道大王还能夺了末将的兵权不成？”蒙骜笑道。
吕不韦闻言一想不错，前番让嬴政为主将，王翦为副，只因为嬴政是王，不能王为副将，故而作此安排；蒙骜不是王翦，此番如果嬴政一定要去，许他督军之职，凭蒙骜在军中的威望，他也夺不了蒙骜的兵权。
嬴政走后去见了母亲赵姬，向赵姬求情，要御驾亲征。赵姬叫来了吕不韦，吕不韦遂采取了蒙骜的办法，只许嬴政督军之职，不让他带兵。
魏无忌大军出了大梁，与楚、赵、燕、韩四国联军在韩国新郑城外集合整顿。此时七国中秦国独霸于天下，而楚和三晋皆被秦国夺取了不少地方，伐秦之心坚定；燕国虽然不愿参与合纵，但燕军只有三万人。魏无忌有黄歇的支持，遂吸取了前几次合纵伐秦的不足之处，使五国将士混编为新的战斗人马，又将粮草统一调度，将发布号令的临阵指挥之权牢牢握在他一人之手。
魏无忌大军绕过了管邑和伊阙，从洛邑以北向宜阳进兵。蒙骜瞧出了魏无忌企图拿下渑池作为近攻函谷关跳板的战略意图，令秦将王龁和麃公各领兵八万在渑池以东阻击联军。此时联军气势正盛，秦军不敌，王龁和麃公败走。联军围住渑池邑猛烈攻打，数日后拿下了渑池。
蒙骜大军和魏无忌大军在渑池和函谷关之间激战了一月有余，双方互有胜负。魏无忌看出了蒙骜的战略意图在于让联军知难而退，秦军不愿与联军硬碰硬，遂向秦军下战书，扬言要与秦军一决胜负。蒙骜以三十万大军对联军五十万大军，兵力处于劣势，不愿接战，嬴政闻言对蒙骜道
“上将军不敢接战，未免长他人志气，灭自己威风，于士气不利！”
“大王有何良策？”蒙骜问道。
“我大军进可攻，退可守，今以三十万对五十万，兵力虽然悬殊，但骊山大营尚有十万精兵可用；上将军何不接下战书，以‘蛮牛’战法试其角力，同时使王翦将军暗中调出骊山大营十万精兵绕道敌军后方，伺机破敌！”嬴政道。
“何为蛮牛战法？”蒙骜问道。
“以少数精锐之师横冲直撞，扰乱敌军部署，冲击敌军阵脚，观察对方应对之策，观其破绽伺机而动！”嬴政道。
蒙骜略一沉思，对王龁和麃公问道
“二位将军以为如何？”
“可以一试！”麃公道。
“我看可行！”王龁道。
蒙骜于是接下了魏无忌下的战书，与联军约定十日后在函谷关前一决胜负。数日之后，王翦从秦国骊山大营调出了十万精兵悄悄开赴到了洛邑一带。洛邑处于渑池身后，原本是周天子的都城，此时已经落入了秦国手中。
十日期限已到，秦军和联军在渑池和函谷关之间的空旷地带摆下阵势，大战一触即发。
大战伊始，蒙骜将重骑兵和战车部队混变成四支各五千人的冲击“牛角”，又在军中选出了四名猛将，命令他们向联军轮番冲击，企图以此刺破联军庞大的阵营。
不出嬴政所料，一日下来，联军被冲得手忙脚乱，左右难以相连，前后不能呼应。魏无忌将五国联军混编，已经大大提高了联军的临阵应对能力，但在蛮牛战法的冲击下还是显示出了缺点。魏无忌不敢大意，觉得这蛮牛战法并非出于蒙骜之手，一定还有后招，于是连夜召集将领议事，决定采用自创的“棉花肚”战法应对秦军的蛮牛战法。
一连数日，秦军“牛角”继续试探性地冲击联军阵地，但联军避其锋芒，待到牛角势衰力弱后又合围过来，牛角威力大减。
“信陵君果然厉害，这棉花肚的战法，本将还是第一次见到！”麃公道。
“兵来将挡，水来土掩，这棉花肚战法正好克制大王的蛮牛战法，如今信陵君又在方圆数十里内摆下了庞大的棉花肚阵势，这蛮牛战法肯定是行不通了！”王龁道。
“我等力弱势衰之际，必是五国联军反扑之时，诸位有何应对之策？”蒙骜问道。
“且放出消息，使王翦大军故意露出行踪，看他信陵君如何反扑！”嬴政道。
“不错！五国联军前后受制，必不敢主动出击！”麃公略一沉思道。
“一旦双方僵持下去，五国大军难以持久，必定会转而攻击宜阳、伊阙等地，幸得大王早有安排！”王龁道。
“就依大王所言！大军严阵以待，见机行事！”蒙骜道。
信陵君得知秦军向洛邑增兵十万，不敢贸然出击，便派出军探打听宜阳郡城和伊阙关隘的城防部署，得知秦人早有防备。联军进退两难之际，信陵君坚信，秦军战略意图未改，旨在迫使五国退兵，并不愿与联军以实力相拼，于是决定向蒙骜大军发起近攻。
信陵君将五国兵马混编改制，揉成一团，指挥顺畅，战力大增，蒙骜大军不敌，又不愿与联军血拼，只得退守函谷关内。
魏无忌始终不见嬴政亲自带兵上阵，心中遗憾，于是派人在函谷关外辱骂嬴政，嬴政闻后却出奇的平静。此时韩国以西皆为秦人所有，五国联军攻打函谷关并不具备条件，蒙骜退守不出，信陵君无奈，与春申君等人商议之后，决定回师攻打管邑。
联军攻打管邑，看上去是无奈之举，其实信陵君是经过深思熟虑的。管邑临近新郑，韩国丢了管邑，新郑难保；一旦新郑不保，大梁危在旦夕，楚国的陈都也会受到威胁。信陵君如果拿下了管邑，并不会交还给韩国，他已经和黄歇商量好了，由韩、魏、楚三国共同管理。一旦信陵君的计划得逞，不但可以拒秦，而且控制了韩国，能够防止虚弱的韩国在秦人的威胁下再次倒向秦国，使得韩、魏、楚三国捆绑在一起。
管邑之重不言而喻，嬴政心中早已了然，所以他当初决心拿下管邑，并一早向管邑增兵，下令管邑守将严防死守。
蒙骜闻得联军攻打管邑，急令王翦十万大军袭扰阻击，联军势大，王翦阻挡不住。联军久攻管邑不克，蒙骜率二十万大军赶来增援。魏无忌回击蒙骜，蒙骜退去，魏无忌全力攻打管邑，蒙骜又粘了上来，几番来回，魏无忌只得罢兵。
战国史上由信陵君魏无忌倡导的第四次合纵伐秦结束，联军未败，几次击退了蒙骜大军，取得了表面上胜利，但实际上秦人也没有损失什么。
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