却说从王莽篡位开始，国内各路势力你来我往，在中原大地上打开了花；这时西域人可就不服天朝管了，纷纷脱离汉朝的控制。
刘庄即位时又安排大臣班超出使西域，重新和西域人联络感情，并且在当地建立了指挥中心（都护府）。
班超是班彪的儿子，班固的兄弟。班彪离开隗嚣后跟窦融在一起，后来汉光武请他做文官整理历史。他死了以后，汉明帝叫他的儿子班固做兰台令史，编辑历史书籍。班超跟着哥哥做抄写工作。没多久也做了兰台令史。哥儿俩都像他们的父亲那样很有学问，可是性情不一样。班固喜欢研究九流百家的学说，专心致志地编写历史。班超不愿意老是趴在案头上写东西，眼看匈奴和西域不断地侵犯边疆。他就扔了笔杆气愤地说：“大丈夫应当像傅介子、张骞那样到塞外去立功，怎么能老是闷在书斋里写文章呢？”于是他就去投军了。
那时候显亲侯窦固（窦融的侄子，汉光武的女婿）执掌兵权。为了抵抗匈奴，他曾经出过几次兵。他想采用汉武帝的办法，先联络西域斩断匈奴的右胳膊，再去对付匈奴。公元74年，他派班超为使者去通西域。班超带着随从的人和礼物到了鄯善。鄯善王虽然归附匈奴，向匈奴纳税、进贡，可匈奴还要勒索财物，他也不大满意。汉朝几十年来顾不到西域，他便勉强听着匈奴的命令。这次汉朝又派使者来，他愿意脱离匈奴结交汉朝。班超住了几天，正打算再往别的国家去，忽然觉得鄯善王对待他们不像前几天那么殷勤，供给他们的酒食也不那么丰富。班超起了疑心，觉得这里面有鬼。
他跟随从的人员说：“鄯善王对待咱们跟前几天不一样。你们看得出来吗？”他们说：“我们也觉得有点两样，可是不知道为什么。”班超说：“我想一定是因为匈奴的使者到了。鄯善王怕得罪匈奴才故意对咱们冷淡。”话虽如此，但终究是一种推想。刚巧鄯善王的手下人送酒食来。班超装作挺有把握地问他：“匈奴的使者来了几天了？住在什么地方？”鄯善王原来瞒着班超，正跟匈奴的使者打着交道，那个手下人给班超这么一诈，还以为他早已知道了，就老老实实地说：“来了三天了。他们住的地方离这儿有三十里地。”班超把那个人扣留起来，不让他去透露风声。他召集随从的三十六个人一起喝起酒来。
大伙儿正在兴高采烈的时候，班超站起来对他们说：“你们跟我来西域原来是为了立功，没想到匈奴的使者到这儿才几天，鄯善王就对咱们不客气了。要是他把咱们抓起来送给匈奴，咱们连尸骨都不能还乡了。大伙儿看怎么办？”他们说：“我们逃也逃不了啦，是死是活听您的！”班超说：“不入虎穴焉得虎子？现在只有一个办法：趁着黑夜到匈奴的帐篷周围，一面放火一面进攻。他们不知道咱们有多少兵马一定着慌。只要杀了匈奴的使者，鄯善王胆就大了。大丈夫立大功称英雄，在此一举了。”大伙儿都说：“好！就这么拼一拼吧！”
一切都准备好。到了半夜里，班超率领三十六个壮士向匈奴的帐篷偷袭过去。那天晚上正赶上刮大风。班超吩咐十个壮士拿着鼓躲在匈奴的帐篷后面，二十个壮士埋伏在帐篷前面，自己跟其余的六个人顺着风向放火。火一烧起来，十个人同时擂鼓、呐喊，其余的人大喊大叫地杀进帐篷里去。匈奴人从梦里吓醒，急得走投无路。班超和壮士们杀了匈奴的使者和三十多个随。他们割下使者的头跑到外边，立刻把所有的帐篷都烧了。那些没逃出来的匈奴兵有给烧死的，有逃了的。班超他们回到自己的营里，天刚刚发白。
班超请鄯善王过来，他见了匈奴使者的人头又是高兴又是害怕。班超对他说：“从今以后你只要一心一意抵抗匈奴，匈奴就不敢再来侵犯你们。”鄯善王趴在地上磕着头说：“愿意听从汉天子的命令。”班超扶他起来，好言好语地安慰一番。鄯善王为了表示真心交好，就叫他儿子跟着班超到洛阳去伺候汉朝的天子。
班超回去向窦固报告联络鄯善的经过。窦固高兴地向汉明帝奏明班超的功劳。汉明帝再派班超去通于阗，叫他多带些兵马去。班超说：“于阗地方大，路又远。宣扬威德不在人多，主要是帮助当地的人民抵抗匈奴。要是出了岔子，就是多带几千个士兵去也不顶事，还不如仍旧带着原来的三十六个壮士去。只要随机应变也就够了。”汉明帝觉得既然派他到西域去宣扬威德，就叫他多带些礼物去。
班超带着原班人马，走了好多日子才到了于阗。于阗王知道班超的厉害，只好接见他们。可是于阗王接见班超的时候并不怎么热心，班超要他脱离匈奴联络汉朝。他也知道老百姓一向反对匈奴的侵略，可他仗着匈奴可以压制自己的百姓，匈奴对他也没有什么大害处，因此一时决定不下。他叫巫人去向大神请示。巫人就作起法来，他假装大神开口说：“你为什么要去结交汉朝？汉朝使者的那匹马倒还不错，可以拿来祭我。”于阗王就派人向班超请求把那匹马送给他。班超知道那个巫人在捣鬼，就说：“可以。叫巫人亲自来取。”巫人得意扬扬地到了班超那儿，班超也不跟他说话，拔出刀来就把他杀了。他提着巫人的脑袋去见于阗王，对他说：“这个人头就跟匈奴使者的人头一样。你要是再勾结匈奴，这人头就是个榜样。你怎么不去打听打听鄯善王是怎么送他儿子到汉朝去的？”
于阗王瞧见那个人头后就已经愣住了，再给班超这么一说更是软了半截。他说：“愿意归向汉朝。”于是就暗里发兵杀了匈奴的将官，把他的人头献给班超，班超这才把随身带来的礼物送给于阗王和他手下的大官。他们得到金、银、绸缎和布帛后都很高兴。于阗王也像鄯善王那样派他的儿子到汉朝去做抵押。
于阗、鄯善是南路主要的国家。他们结交了汉朝，别的国家大多也都跟着过来了。北面的龟兹和疏勒还站在匈奴那一边，因为龟兹王是匈奴立的，他仗着匈奴的威力杀了疏勒王，立龟兹人兜题为疏勒王。班超断定疏勒人不会甘心让别国的人做他们的王。于是派田虑到疏勒去，告诉他们怎么对付兜题。
田虑带着十几个壮士到了疏勒，劝兜题结交汉朝。兜题不敢得罪汉朝的使者，可是也不愿意结交汉朝。田虑见兜题左右只有几个卫士，就出来吩咐十几个壮士冲进帐篷，拖倒兜题把他绑上。班超料到疏勒人不会帮助兜题的，果然那几个卫士都逃散了。田虑把兜题拖到外边，班超正好赶到。他对疏勒的官员和老百姓说：“龟兹杀了你们的国王，你们怎么不替他报仇，反倒投降敌人呢？”他们说：“我们没有力量，自己正恨着自己呐。”班超说：“我是汉朝的使者，愿意帮你们主持公道。你们可以立自己的国王。”他们就立原来的王子为国王，还要求班超把兜题处死。班超说：“杀了他有什么用呢？不如把他放回去，好叫龟兹知道汉天子是不愿意随便杀人的。”
班超吩咐手下人把兜题松了绑，叫他回去告诉龟兹王不要反对汉朝。兜题连连磕着头说：“我一定劝告大王不再反对。”他向大伙儿拜了几拜就回到龟兹去了。疏勒赶走了敌人，有了自己的国王，都欢天喜地地谢过班超，还请他住在那儿，免得龟兹再去欺负他们。班超派人向窦固报告。窦固就让他留在疏勒。
接着明帝派陈睦为西域都护，耿恭、关宠为校尉，让他们带一些兵马驻扎在车师。
不久北匈奴单于派大将率领两万骑兵进攻车师，杀了车师后王。耿恭招募几千人马打了一仗，杀了几千个匈奴兵。可因为人马太少，他就守住城不再出去。匈奴把城外的水道堵死，不让一滴水流到城里去。耿恭叫士兵们打井，可是打了十五丈深，还没有水。他们渴得实在没办法，只好喝马尿。后来连马尿也没有了，他们就把马粪榨出汁来作为饮料。耿恭叫士兵们继续往下挖，他自己也像小卒一样拿着筐子不停地搬土。士兵们见大将亲自动手，立即都顿起精神拼命地挖，一定要挖出水来。挖啊，挖啊，挖到一个地层，忽然哗哗哗地涌出泉水来了。军高兴得连连高呼“万岁”。
耿恭对士兵们说：“先不要把水喝了。只要咱们再熬一下，匈奴就会退去的。”士兵们就都咬着牙，有水也不喝。耿恭命令士兵们把水一桶一桶地往城下倒。匈奴们见了直吐舌头，他们见汉军有水，突然都上马逃走了。
耿恭虽然渡过了这一次的难关，可是要守住西域抵抗匈奴，靠这一点兵力是不够的。果然就在那一年，匈奴兵马一到，焉耆王和龟兹王都反悔了，他们杀了西域都护陈睦，又进攻校尉关宠。接着车师王也反悔了，跟北匈奴联合起来攻打校尉耿恭。关宠上书向汉明帝求救，不料汉明帝死了，汉章帝刚即位。中国有了大丧，汉章帝才十八岁，大臣们大多不主张去救。司徒鲍昱说：“驻扎在西域的将士是朝廷派去的。他们有了急难就把他们扔了，将来谁还肯出去抵抗呢？再说驻扎在西域的兵马才几千，他们都抵抗了这么多日子，可见匈奴的兵力也不怎么强。只要吩咐酒泉和敦煌的两个太守各发两千精兵去帮助关宠、耿恭，他们就可以对付匈奴了。”
于是汉章帝拜酒泉太守段彭为大将军。段彭调张掖、酒泉、敦煌三郡的人马和鄯善的骑兵日夜赶路往车师那边去。因为路远一时不能赶到。耿恭那边的粮食已经吃完了。他们宰了一匹马，挨了几天，后来弄得可以吃的东西都吃完了，耿恭鼓励士兵们说：“上次没有水喝，到底给咱们挖出水来了。咱们得坚持下去！”他们就把皮铠甲、弓弦、皮靴等煮成羹汤凑合着过日子。北单于知道汉兵不能再挨下去，就派使者对耿恭说：“要是肯投降，单于就封将军为王，还把自己的女儿嫁给将军。”耿恭不理他。那个使者就指手画脚地吓唬他说，要是不投降，命就难保了。耿恭把他砍了，还把他的人头挂在城门楼子上。北单于火了，吩咐将士们加紧攻打。耿恭他们正在万分危急的时候，段彭的救兵到了。
段彭的七千多精兵到了车师，连着打了几个胜仗。他们把敌人杀了三千八百多，活捉了三千。北匈奴吓得逃了回去。车师不能抵抗，投降了。段彭救出了关宠，可是没几天关宠害病死了。耿恭这一边的人已经不多，他让当地的士兵都回去，自己只带着二十六个汉兵回来。沿路又死了一半人马，到了玉门关时只有十三个人了。玉门关守将郑众上了个奏章，说耿恭那样的人比得上苏武，司徒鲍昱也这么说。汉章帝就拜耿恭为骑都尉，同他回来的人也都升了官职。
对于是否继续经营西域，刘炟举棋不定，大臣们也有争论。由于确实存在人力和物力上的困难，刘炟诏令滞留西域的汉朝人员回国。
班超接到撤退的诏书，他收拾行装，备好马匹，准备返回久别的祖国。在西域生活多年，他有些依依不舍，西域人民也爱戴和尊敬他。听说班超要回国，疏勒人民惊惶不安，因为班超对付匈奴有办法，班超一走，又要永无宁日了。疏勒都尉抽出长刀满面流泪地对天长叹道：“汉朝使节弃我而去，我国必为匈奴所灭。与其翌日死亡，不如现今魂随汉使！”说罢引刀自刎。
班超虽然也难舍难分，但王命在身只好拨转东行。不久到了于阗国，于阗人民拦道迎接班超，听说他要东归都失声痛哭，就近的人们抱着班超的马腿不让他离开。班超只好上书刘炟请求留在西域。刘炟同意了他的请求。
在西域诸国中，乌孙最为强大，刘炟又派遣使臣前往乌孙。乌孙国王非常高兴，于建初八年派遣使者回访汉朝表示友好。于是刘炟提升班超为将兵长史，授予他代表东汉政府在西域行事的权力。