周延儒（宜兴人）第二次被召回朝廷，是由冯铨（涿州人）通过内廷关系赠送厚礼，太仓的张溥、嘉兴的吴昌时等人积极奔走牵线搭桥合力完成的。经过两年筹划，诏令终于下达，这是崇祯十四年（公元1641年）二月的事。
六月，周延儒到达京城拜见皇帝。皇帝与他想谈甚欢，更是称呼他为先生，而不称呼他名字。周延儒上任之初，首先恢复被误黜的举人资格，扩大全国取士名额；其次赦免漕运欠款及民间积欠赋税；因逢干旱，下令囚犯及判处戍边以下刑罚的罪犯都悉数回家（为了祈求上天感应降雨）；再陈奏战争导致的残破年景与歉收问题，提议减免当年两税；在宗室保举中，选拔优秀人才，强化军事训练与物资储备，严格核查征讨事宜，无论防御、民生还是用人理财，无不深入探讨、精心调整。至于那些请求恩荫抚恤、表彰忠烈事迹等事宜，以往朝廷往往拖延不决，反复审核却又因受到制度框架和职权限制，导致诸多事项在内阁停滞不前，如今，朝廷对此类事务表现出慷慨大方的态度，不再吝惜给予恩泽。天下人无不敬仰周延儒的风采。皇帝将周延儒选拔的四十六位官员皆进入朝廷中枢部门任职，以此彰显皇恩。人们纷纷归心于周延儒，赞其为“太师”，口碑传遍朝野。倘若时局平稳，他何尝不能成为挽救时局的宰相？
此时，吴昌时任礼部仪制司郎中官职，一心想要调任吏部文选司，掌握选拔百官升降的大权。然而，郎中调动部门历来并无先例。吴昌时坚持要求周延儒帮他得到这个职位。周延儒为此查阅旧例，发现世宗（朱棣）时期吏部文选司官员病故后，兵部武库司郎中曾调补其职；又在天启年间，邹维琏以兵部职方郎身份调任吏部稽勋司。凭借这两个先例，尽管时任吏部尚书郑三俊不愿迎合周延儒，但此次因为是吴昌时的原因，便于崇祯十五年（）八月呈递奏章同意他调任。当时正值台省官员例行升迁之时，按常规应该是六部推荐一名、都察院推荐两名官员的比例，从未有过超额。但吴昌时却安排了六部升迁十名官员、都察院升迁六台御史的比例共十六人，其中六部官员包括范士髦、李士焜等人，台官则有陈荩鸣、迟姚、应翀、磊斋等人。此举引起轩然大波。然而，吴昌时此时初步展现其铁腕手段，周延儒在内阁中予以支持，其他官员只能默然服从。自此，吴昌时掌握了实权，其影响力直达天听，恣意妄为。
吴昌时与张溥同为周延儒复召为相的主要策划者。但在淮安，张溥却腹部突发疾病而死，其实是吴昌时将其毒死，原因是他忌惮周延儒身边有两个亲信存在，这说明吴昌时心狠手辣如此。
壬午年（公元1642年）十月二十日，恰逢周延儒五十岁生日，原计划在皇宫内举行盛大宴会，皇后周氏以皇亲身份准备丰厚寿礼，朝廷上下文武百官乃至全国范围内的官员，都准备为周延儒举办盛大的寿辰庆祝活动。不料初十下午传来清兵入侵的消息，周延儒起初不信，认为是边关将领为索要粮饷的惯用伎俩。十一、十二两日果然平静无事，周延儒也镇定自若，坦然无事。没想到十三日清晨，有蓟州难民慌忙逃来，报告保定县已陷落，清军大队人马正南下。实际上，清军在初十五更时已攻破蓟州，随即封锁城门，城内消息无法传出，城外亦无人知晓，故京城一度认为并无战事。十三日清晨，清军携掠夺之物北返，而主力部队则挥师南下，京畿周边一片混乱、人仰马翻。皇帝震怒，指责边将无能，地方巡抚靠不住，更对情报传递不畅、塘报未发感到愤慨，下令将巡抚焉成名、潘永图以及总兵唐钺全部逮捕下狱并处决，怒气仍然未消散。
此后，皇帝每日坐镇文华殿，下令有献策者可直接入内，不受阻拦，董心葵等人都曾亲聆圣谕。甚至有一次，一名逃奴身着华贵服饰入宫，也被允许面圣，逃犯主人是勋贵，专门上奏皇帝，将这名逃犯处斩。九门白天关闭，文武官员只能在宫门外等待传召。短短一日之内，就有二十六座城池沦陷，周延儒面色惨淡，只能效仿杨嗣昌旧例，组织百名僧道在石虎胡同口举行大型法会，诵读《法华经》第七卷。从十一月到闰十一月再到十二月，整个京城仿佛陷入瓮中。
崇祯十六年（公元1643年）正月初一，按例应举行辑瑞典礼，但十三省封疆大吏无一人前来，二月就要举行的春闱考试也无人提及。直到三月初，外地来京者络绎不绝，沿途报平安，留在京城的官员包括经过三选尚未领取官凭的文武官员、外调升迁的司府官员约五百余人，才结队离开。原来，自去年十月清军深入内地以来，直到今年二月，他们每日行军将近二百里，士兵们始终身披铠甲、鞍马不离身。直到三月初一，清军进入莒州城，才将战马放养于野外，将士们得以休整，如此持续了一个月。莒州境内四面环山，春末时节草木茂盛，非常适合放牧马匹。四月初五日下午，皇帝驾临平台，召见三位阁臣，言辞严厉地表示：“我欲御驾亲征。”周延儒下跪道：“我愿代皇帝出征。”皇帝并未言语，只是抬头摇头。延儒起身，陈演接着说：“首辅阁务繁忙，我可以前往。”皇帝依旧摇头。陈演起身后，蒋德璟跪下说：“我确实可以去。”皇帝还是以同样的动作表示否定。蒋德璟起身，周延儒再次跪下请求出征。皇帝冷笑道：“看来先生是果真愿意去。我在宫中占卜，此刻正是良辰，一旦出宫门，须向东行，切勿转向西。”周延儒不得不谢恩出征，向东至齐化门，暂住城楼，并奏请兵科方士亮、御史蒋拱宸，兵部职方司尹民兴，户部刘嘉绩以及勤王到来的四位总兵刘泽清、唐通、周遇吉、黄得功一同前往。
初六日，周延儒一行到达通州，而清军已从南方出击，东起津门，西至涿鹿，绵延三百余里，队伍密集，车马满载，随意地从芦苇荡处渡河。而官军驻守的远近城楼上的炮声，昼夜不绝。周延儒在通州时，接受了四镇将领的拜谒，四镇总兵轮流设宴款待，随征的四位大臣陪同。周延儒又宴请四镇将领，四位大臣又陪着四镇总兵赴宴。周延儒往来于各宴席，先向勤王四镇敬酒，祝其凯旋，后向随征四臣敬酒，祝其立功。一个月来，他忙于应酬，每日早晚两次上疏，皆言飞报大捷，但实际上并未出城半步，就连敌人在濠沟外偷窥也未发一箭。后世有传言称其放敌军出境，实属冤枉。
五月初六日，清军踪影全无，周延儒与连日狂欢的众人庆祝太平。又过了四日，整理行装准备回京。初十日上午先至文华殿陛见，皇帝亲自迎接，握手抚慰，极为关切。周延儒请求休假一段时间，皇帝不准。十五日，皇帝赐予阁臣羊酒，陈演、蒋德璟认为自己身为朝臣却无所作为，不仅没有尽到辅佐皇帝的责任，反而给皇帝带来了忧虑，对此深感羞愧，于是主动请求皇帝收回任命自己为阁臣的旨意。周延儒见状也请求辞去职位，没想到皇帝竟然同意他与陈、蒋二人一同辞职。
当时，涪州知州吴方思（武进县人士）蓼堪正在京城觐见皇帝，看到邸报，跺脚忧虑道：“皇帝对周延儒的宠爱已不如前。”
十八日，皇帝谕令礼部、吏部、兵部查核阁臣视师凯旋后的优礼之宴应如何隆重举办，各部门呈交两份方案，均被以不合情理为由驳回。二十三日午时，传令大小九卿申时在平台等候旨意，届时接旨，结果却是首辅周延儒贪腐欺诈，辜负朕心，令议处回奏。当时周延儒仍在内阁卧病，被两人搀扶而出，乘坐小轿返回家中。次日，群臣聚集于西掖门（办公之地），原本周延儒所在的官署已经空荡无人，过去在朝堂上傲慢对待同僚的周延儒，如今却遭受众人唾骂。皇帝的旨意传达到了各勋戚手中，即使对周延儒进行弹劾的奏疏也保持着必要的体面，其余的事情都已经有了皇帝旨意决定。六月初一，周延儒在前门的碁盘街向皇帝辞别，皇帝仍派使者赐银一百两作为路费。
此后，弹劾周延儒者的人日益增多，尤其是昔日与其亲近的袁彭年等人，弹劾他最为卖力。这些人各自为保全自身地位，生怕别人先一步弹劾自己。蒋拱宸弹劾周延儒则另有插曲，他曾参与考选官员，本期望得到中枢部门的职位，当时需要一万两，但他只有六千两，因此对周延儒怀恨在心，而且他与周延儒既是同乡又是师生，当时对周延儒寄予了厚望。为此，蒋拱宸联合他人一同上疏弹劾延儒，同时还牵涉到吴昌时。
七月二十五日，皇帝亲自在文华殿审讯周延儒案，当天便派出缇骑南下捉拿周延儒。周延儒于十月初八抵达京城，暂时居住在顺城门外的二庙。他上疏请求到边疆戍守，但未获回复。十二月初七日五更时分，皇帝下旨赐予周延儒自缢，吴昌时则被判处弃市之刑。
皇帝派锦衣卫指挥使骆养惟（此处可能笔误，应为末代锦衣卫指挥使骆养性）传旨。之前周延儒任内阁首辅时，骆养性一定要尊拜周延儒为老师，以便称呼。传旨时，周延儒叮嘱骆养性照顾其弟的相关后事，絮絮叨叨不停，骆养性急于回奏，恐耽误时间，便关闭房门，跪在庭院中，焦急地呼唤：“老师天明了！老师天明了！”骆养性回奏后，当天便得到了皇帝旨意，周延儒的尸体得以从绳索中解下。
冯铨（涿州人）与周延儒是同年进士，年纪也相近，之前与周延儒有同床共枕过的交情，后来与周延儒结为儿女亲家。冯铨在己巳逆案罪臣中位居前列，如今为周延儒起复不停奔走，是希望能够得到宽恕，成为漏网之鱼，再重振旗鼓。但皇帝对此事最为在意，周延儒想尽缓急的办法，三年来如一日地竭尽苦心，最终竟无从再皇帝面前开口，没想到最终只是白白牺牲了自己的生命。
周延儒第二次被朝廷征召时，占卜具体出行日期。某一天晚上他突然梦见已故妻子吴氏在面前痛哭，说不要入京，入京必有祸患。周延儒不信，毅然前往，结果果然应验梦境。也有人说他的儿子周奕封也做了同样的梦。
译者注：1.己巳逆案，即崇祯清算以魏忠贤为首的阉党分子所定的逆案。逆案中根据罪行大小分了几等，在谄事魏忠贤那一等罪中涉及一百二十九人，冯铨排名第二，被削职为民。